La biotecnología juega un papel crucial en los últimos avances frente al alzhéimer

La biotecnología está detrás de todos y cada uno de los medicamentos que se ensayan y finalmente aprueban, por lo que su contribución es lo que ha permitido la mejora en tratamientos de estos últimos años. Es la biotecnología la que permitirá, después del estudio y comprensión en profundidad de las bases moleculares de la enfermedad, el desarrollo de nuevos compuestos cada vez más eficaces para combatirla. Razón por la que el 21 de septiembre, con motivo de la celebración del Día Mundial del Alzheimer, se analizaron algunos de los avances que se están logrando gracias a la investigación que están desarrollando algunas de las compañías socias de AseBio. Sin la investigación básica, la investigación traslacional y la clínica, así como la etapa de síntesis química de los compuestos, todo ello englobado en la biotecnología, la invención y desarrollo de las referidas moléculas no sería posible.

Pese a los esfuerzos y los enormes recursos dedicados al campo de la enfermedad de Alzheimer, actualmente no hay aprobado ningún tratamiento que cure esta patología. Hace ya casi dos décadas que los medicamentos de un primer grupo de compuestos para tratar la enfermedad de Alzheimer fueron aprobados. Entre ellos se encuentran los conocidos como “inhibidores de la colinesterasa” (Donezepilo, Rivastigmina, Galantamina y Tacrina) y “antagonistas de los receptores de NMDA” (Memantina). “Aunque si bien es cierto que en casos leves pueden mejorar la función cognitiva y ayudar a que los pacientes desarrollen su actividad diaria con cierta normalidad, desgraciadamente estos fármacos no impiden el avance del proceso neurodegenerativo ni consiguen restaurar el daño neuronal que ha causado, además de ir acompañados de un 85% de riesgo de aparición de efectos adversos”, señalan desde Laminar Pharmaceuticals, compañía biofarmacéutica comprometida con la traslación de la investigación en salud.

Desde Laminar Pharma explican que desde hace algunos años se están desarrollando y aprobando medicamentos enfocados en combatir marcas neuropatológicas clave de la patología como la acumulación de placas beta-amiloides y ovillos de proteína tau en el cerebro. Este es el caso del anticuerpo monoclonal Aducanumab, aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) en 2021, el primero en buscar la reducción de las placas beta-amiloides. Aunque su aprobación fue controvertida, marcó un hito en la terapia de alzhéimer. Lecanemab, aprobado en 2023 por la FDA, es otro anticuerpo monoclonal que se dirige a las placas beta-amiloides y ha mostrado ser efectivo en ensayos clínicos para ralentizar la progresión de la enfermedad. “Sin embargo, la eficacia de estos medicamentos está hoy en día todavía lejos de la deseada. Los avances en inmunoterapia quizá consigan devenir una terapia eficaz para combatir esta devastadora enfermedad en un futuro. No obstante, la baja eficacia de los compuestos aprobados hasta hoy pone de manifiesto la necesidad de buscar nuevas terapias que aborden el problema desde otro punto de vista y que no se centren únicamente en las hipótesis clásicas”, remachan.

Explican que la estructura y composición de la membrana controla la translocación de proteínas de señalización del citoplasma a la membrana plasmática y viceversa. El resultado es que la membrana funciona como un controlador de la activación o inhibición de numerosas vías de señalización con relevancia en numerosos procesos celulares. Intentar normalizar la membrana lipídica para provocar cambios en las diferentes proteínas asociadas a esta supone un cambio de paradigma en el descubrimiento de fármacos que puede conducir al desarrollo de una nueva clase de terapias con un equilibrio excepcional de seguridad y eficacia frente a patologías graves con necesidades médicas no cubiertas.

El LAM226 ha demostrado ampliamente efectos neuroprotectores contra la enfermedad de Alzheimer en modelos animales y celulares, mientras que los estudios de toxicología regulatoria revelaron un excelente perfil de seguridad en roedores. La administración oral crónica durante cuatro meses de LAM226 a ratones 5xFAD, un modelo transgénico de la enfermedad de Alzheimer previene el deterioro cognitivo, así como la degeneración sináptica y neuronal. El tratamiento con LAM226 también mejoró el comportamiento de los ratones en un ejercicio de laberinto radial utilizado para medir la rehabilitación cognitiva. Esta neuroprotección también está mediada por la restauración de la proliferación neuronal a niveles saludables en el hipocampo.

“A nivel molecular, el LAM226 reduce tanto la acumulación de β-amiloide como la fosforilación de la proteína tau en comparación con los controles 5xFAD no tratados. El LAM226 es un potente inhibidor de la fosforilación de tau (tanto in vitro como in vivo) según lo indicado en células SH-SY5Y diferenciadas a un fenotipo neuronal y en muestras cerebrales de ratones transgénicos 5xFAD con enfermedad de Alzheimer familiar”, añaden. Además, los estudios in vitro demostraron la capacidad del LAM226 de prevenir la muerte provocada por la incubación de un estímulo neurotóxico como el péptido beta amiloide o el NMDA en un cultivo de neuronas diferenciadas. El tratamiento con el LAM226 también favoreció la recuperación de marcadores de un cerebro sano y la restauración de la expresión de proteínas sinápticas (sinaptofisina y SNAP25) en el hipocampo.

“Con los resultados obtenidos mencionados, estamos muy ilusionados y con muchas ganas de poder desarrollar e invertir más recursos en este compuesto en cuanto LAM561, nuestro compuesto más avanzado para el tratamiento de glioblastoma sea aprobado”, celebran. Actualmente están terminando todos los experimentos a nivel preclínico en células y animales obligatorios para poder iniciar experimentos en humanos. Esperan que para 2025 puedan empezar con la fase 1/2a de este compuesto.

El epicentro de toda la regulación energética de la célula es la mitocondria, y la implicación de la mitocondria como elemento clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer ya fue enunciado en la teoría de “la Cascada Mitocondrial” hace 20 años por el profesor Russell Swerdlow.

Este abordaje permite a ADmit Therapeutics esquivar la heterogeneidad etiológica del Alzheimer al no contemplar biomarcadores de carácter proteico involucrados en otros procesos neuronales degenerativos similares a la enfermedad de Alzheimer y poder pronosticar la evolución a la demencia por alzhéimer con 14 años de anticipación en pacientes diagnosticados con Deterioro Cognitivo Leve (DCL), “incluso en individuos que hayan dado un PET Scan negativo para β-amiloide, con una precisión, sensibilidad y especificidad excelentes”, aseveran.

“Partiendo de una muestra de sangre, ADmit Therapeutics pronostica en pacientes con DCL (CDR = 0,5), en base a los datos de edad, genotipo de ApoE y niveles de metilación del ADN mitocondrial por NGS. Estos datos son tratados por un modelo clasificador generado utilizando técnicas Machine Learning. De esta manera ADmit Therapuetics consigue un test en muestras de sangre de obtención clásica, totalmente coste efectivo y mínimamente invasivo, (no se necesita datos de PET scan ni de líquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar)”, comparten desde la compañía.

ADmit Therapeutics ofrece una extraordinaria herramienta para los sistemas sanitarios y compañías farmacéuticas en el triaje y estratificación de los pacientes para tratamientos y ensayos clínicos, además de cambiar el impacto social que esta enfermedad tiene en los enfermos y familias, ofreciendo la posibilidad de mejorar su nivel de vida con estrategias de tratamiento personalizadas, ofreciendo claridad y dirección que permitan una mejor planificación y una mejora del bienestar de los afectados, favoreciendo un mejor entendimiento de la enfermedad al reducir el estigma y promoviendo la cultura de la empatía y el apoyo a los enfermos y sus familias.