Inteligencia Artificial y mejora del rendimiento de biorreactores
La inteligencia artificial (AI) está transformando la industria farmacéutica para dar valor a toda su cadena de producción: desde etapas tempranas de investigación y desarrollo de candidatos pasando por etapas clínicas o de manufactura hasta las etapas finales de distribución del fármaco y fármaco-vigilancia.
Este artículo explica el valor y el potencial de la AI en el ciclo productivo o manufactura de fármacos donde la AI es especialmente atractiva ya que con el conocimiento derivado de su aplicación se puede conseguir la reducción significativa de costes productivos, disminución de riesgos inherentes al proceso biotecnólogo mediante aumento de consistencia, o acelerar procesos con el consiguiente beneficio económico.
Estas promesas han convencido con argumentos a grandes compañías farmacéuticas y biotecnológicas para invertir en tecnología donde la AI les diferencia claramente en un mercado incierto debido a la actual pandemia de la COVID19.
Mabxience, una empresa biotecnológica especializada en investigación, desarrollo y comercialización de anticuerpos monoclonales biosimilares para tratar y prevenir enfermedades de diferentes áreas terapéuticas. Fue fundada en 2009, tiene sus oficinas centrales en Madrid y plantas de producción en León y Buenos Aires. Forma parte del grupo Insud Pharma, grupo con más de 40 años de experiencia y presencia en 40 paises. La planta de León (España) está implantando tecnología de AI en uno de sus procesos de fabricación de un anticuerpo monoclonal (mAb) terapeútico, en este caso en biorreactor de 2.000 l desechable (single use)). Estas moléculas están diseñadas molecularmente para reconocer epítopos específicos que permiten su aplicación en campos como el cáncer, las enfermedades inflamatorias, cardiovasculares o enfermedades víricas.
La aplicación de tecnología de AI se realiza gracias a la participación conjunta de las empresas Aggity e Aizon que aportan tanto tecnología como equipos multidisciplinares para extraer todo el conocimiento del proceso y el valor que posee Mabxience en los datos de su proceso. Aggity aporta un equipo experto compuesto por data scientist y data engineers que coloboran en el diseño, desarrollo y la puesta en producción de la solución. Aizon, con una plataforma exclusivamente dedicada a la gobernanza de datos GMP para la industria farmacéutica. Además, Aizon tiene una dilatada experiencia en la gestión de datos de procesos y posee en el mercado una aplicación para Bioreactores (The Biorector Application). Una aplicación diseñada para sacar el máximo rendimiento de los datos de proceso, para la identificación de factores relevantes, la detección de anomalías o la predicción del rendimiento del producto.
Mejorar el conocimiento de parámetros críticos que influyen sobre el crecimiento y productividad de las células, responsables de la producción del anticuerpo monoclonal. Aunque mucho se ha avanzado en la compresión de la biología celular aplicada a la biotecnología durante las últimas décadas, queda un largo camino por recorrer. La informacion proporcionada por la AI podría permitir la implementación de estrategias productivas y de control en el entorno celular con el objetivo de optimizar el proceso a través de mejoras en el crecimiento celular y la productividad. A su vez, esta informacion permitiría aumentar la consistencia del proceso tanto desde el punto de vista productivo como de calidad de producto. Los expertos de aggity utilizan la Analítica de Datos y la AI para lograrlo. En este trabajo se estructuró inicialmente en: 1. Identificación de Factores relevantes del proceso; 2. El estudio de los atributos de calidad incluyendo la metabólica y el comportamiento de la línea celular del proceso y 3. El estudio de la variabilidad de las materias primas del proceso.
La fabricación de mAb se lleva a cabo gracias a una expansión de una línea celular en varias etapas de amplificación que finaliza en una etapa de producción con un biorreactor de 2000L. El proceso de producción genera una ingente cantidad de datos durante 2 semanas hasta generar la cantidad necesaria de proteína para proseguir en sucesivas etapas de purificación. Para analizar esta etapa final se han tenido en cuenta la información de más de 100 lotes de fabricación y decenas de parámetros.
Los procesos biológicos presentan variabilidad per se por su propia naturaleza, dando en mayor o menor grado una variabilidad de rendimiento que puede poner en riesgo el negocio de la compañía. Esta variabilidad depende de los materiales de partida, los equipos utilizados, parámetros de proceso, la propia receta del proceso y posibles factores humanos y externos. En algunos casos el impacto es evidente y se pueden adoptar medidas para mitigarlo o eliminarlo. Sin embargo, cuando los factores aumentan, la causa raíz es difícil de identificar y los métodos clásicos son poco efectivos para corregir posibles desviaciones que afectan al rendimiento global del proceso. La AI es sin duda una de las herramientas más eficaces para atacar este tipo de problemáticas. Podemos definir la AI como un cocktail donde se necesita gran capacidad de cálculo, algorítmica y matemáticas para alcanzar el objetivo buscado. No obstante, son los datos tratados de forma eficaz lo que permite que esta tecnología alcance su gran capacidad analítica y nos conduzca a la toma de decisiones. La AI permite discernir entre factores clave que permiten apuntar a la causa raíz de posibles desviaciones en tiempo real. La respuesta eficaz de esta tecnología permite dar tiempo a los ingenieros de procesos para recuperar posibles lotes fallidos. Teniendo en cuenta los costes de producción de un lote con producto biológico, pequeñas mejoras en el proceso son un reclamo para grandes empresas biotecnológicas que compiten en un mercado exigente.
En concreto, el proyecto en la planta de Mabxience León se llevó a cabo en diferentes etapas donde expertos del proceso, de la tecnología de AI y científicos de datos definieron las etapas y los requerimientos del proyecto. Entre ellas cabe destacar:
1. La Adquisición de los datos históricos del proceso donde se aplican soluciones big data y donde se recogen los datos de proceso y de control de calidad. Además, el proceso es contextualizado para que los ingenieros tengan acceso al identificador de lote, del producto, de la fase o del parámetro a estudiar.
2. El Análisis de los datos históricos donde se aplicaron herramientas analíticas avanzadas multi-variables para interpretar el alto número de parámetros de proceso y atributos de calidad del producto. Las conclusiones de dicho análisis permiten descubrir partes relevantes del proceso que los ingenieros de proceso no suelen explorar debido al gran número de variables. El análisis permite visualizar el proceso en todo su conjunto para, con los expertos de proceso, establecer una nueva estrategia de control que permita alcanzar la verificación continua del proceso.
3. El Despliegue de los modelos. Gracias a los descubrimientos y la comprensión más profunda del proceso, los científicos de datos pueden diseñar modelos de AI que permiten reducir la variabilidad del proceso o predecir las concentraciones del producto a diferentes tiempos. Esta tecnología permite accionar las palancas adecuadas para controlar el proceso en todo momento.
La solución de biorreactor diseñada por Aizon, conjuntamente con su plataforma Cloud para la adquisición de datos de manufactura GMP permite que la empresa farmacéutica pueda implantar la AI de forma segura cumpliendo con los requisitos exigidos por las diferencias agencias regulatorias. La aplicación de Bioreactor se enmarca dentro de las buenas prácticas exigidas en las normas de correcta fabricación. Cabe destacar el papel de Aizon con las agencias reguladoras para educar desde una base científica cómo implantar la AI en procesos regulados de la industria.
Aggity reúne la experiencia en AI y analítica de datos con el conocimiento sectorial de la Industria Farmacéutica para desarrollar soluciones que permitan mejorar el rendimiento y la eficiencia de los procesos biotecnológicos.
La aplicación de AI ha permitido al departamento de I+D de Mabxience romper las barreras entre sus diferentes sistemas de información para conocer sus procesos de forma holística. La aplicación permite englobar y estudiar todas las partes críticas del proceso desde la estadística básica hasta la algorítmica más compleja. La tecnología disponible permite digitalizar la información en un repositorio donde todos los departamentos de la industria farmacéutica pueden nutrirse del conocimiento del proceso e impactar positivamente en el negocio de la compañía. Los estudios, aún en desarrollo, apuntan a que la adopción de la AI por parte de la industria farmacéutica no es parte del futuro sino del presente y que muchas otras compañías van a seguir el ejemplo de sus competidores.
