FM19

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 13 ¿Puede explicar cuál es el común denominador de las enfermedades neurodegenerativas? Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo heterogéneo de enfermedades, especialmente a nivel de sintomatología clínica pero también a nivel anatomopato- lógico y genético. Sin embargo, poseen un denominador común que es la pérdida progresiva e irreversible (hasta la fecha) de neuronas, la cual se desencadena por una serie de factores precipitantes, algunos de ellos factores de riesgo ambientales o genéticos ampliamente descri- tos pero otros muchos aún desconocidos. ¿Qué se sabe hasta ahora de lo que ocurre en el cere- bro a nivel bioquímico? En la fisiopatología de las enfermedades neurodegenera- tivas juega un papel fundamental el estrés oxidativo. Por una serie de factores en su mayor parte aun desconocidos, se produce un aumento del estrés oxidativo que induce un incremento de la oxidación de proteínas, lípidos, ADN y ARN. Además, existe una disfunción en los mecanismos de traducción de ARN para la síntesis de proteínas y en los mecanismos de reparación de ARN. Todo ello conduce, por diferentes vías, al acúmulo de agregados proteicos intracelulares, a una disfunción mitocondrial y a la apop- tosis o muerte celular. ¿Qué porcentaje de ese conjunto de enfermedades se debe a factores genéticos? El porcentajede casos con enfermedades neurodegenerativas debido a factores genéticos esmuy variable según la enferme- dad. Por ejemplo, en el caso de la enfermedaddeHuntington todos los casos tienen un origen genético, mientras que en la enfermedadneurodegenerativamás frecuente, la enfermedad deAlzheimer, el porcentaje se limitaamenosdeun 1%decasos. Este grupo ¿es el más fácil de diagnosticar, al dispo- ner de pruebas de ADN que confirmen la mutación?, ¿se aconseja a las familias de estos pacientes que se realicen pruebas para saber si son portadores de la alteración genética? El proceso para llegar al diagnóstico de la enfermedad es el mismo en los casos que tienen un origen genético y en los que no lo tienen, y suele fundamentarse en datos clí- nicos, analíticos y de neuroimagen. Una vez establecido el diagnóstico de la enfermedad, existen una serie de factores que hacen sospechar de un posible origen genético, tales como la existencia de otros miembros de la familia afectos o un inicio de la enfermedad a una edad mucho más pre- coz de lo que es habitual. Es en esos casos donde, además, se plantea la posibilidad de realizar un estudio genético. Exclusivamente en el caso de que un enfermo sea portador de una mutación genética patogénica para la enfermedad estudiada, se plantea a sus familiares la posibilidad de rea- lizarse también un estudio genético. En estos casos ¿existe un protocolo para iniciar algún tipo de tratamiento dirigido a retrasar la aparición de los síntomas? Lamentablemente, si alguno de esos familiares es también portador de una mutación genética patogénica pero aún no ha desarrollado la enfermedad, no disponemos a día de hoy de estrategias terapéuticas eficaces para impedir o retrasar el desarrollo de la misma. En cambio, sí existe la posibilidad de ofrecer consejos sobre otros potenciales fac- tores de riesgo, especialmente relacionados con la dieta y el estilo de vida, además de la posible participación en ensayos clínicos con fármacos en fase de investigación. Aunque las causas de estas patologías son multifac- toriales, ¿habría alguna conmayor peso o que resulte determinante? Efectivamente, en la mayoría de casos no existe una única causa sino un origen multifactorial del que solo conoce- mos una serie de factores de riesgo implicados. De entre todos ellos, el principal factor de riesgo que se constata en la mayoría de estudios científicos es la edad, factor como sabemos no modificable. Existen otros factores de riesgo implicados que sí podrían ser modificables, tales como los factores de riesgo vascular (principalmente hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia –altera- ción de los niveles de lípidos–, obesidad, tabaquismo), el sedentarismo, el consumo de tóxicos como el alcohol o la ausencia de una vida activa a nivel intelectual o social. ¿Qué resultados arrojan los estudios epigenéticos sobre las causas de estas enfermedades y la posibili- dad demodular la expresión de los genes implicados? En los últimos años se sospecha de la existencia de una serie de posibles factores epigenéticos implicados en el desarrollo de estas enfermedades. Los estudios epigenéti- cos van dirigidos al análisis de una serie de “moduladores” que intervienen en el paso del ADN a la síntesis de ARN y en el paso de ARN a la proteína. El fallo en uno de estos “moduladores” puede conducir a una síntesis deficiente de una proteína que pueda ser fundamental para el ade- cuado funcionamiento del sistema nervioso. Uno de los ejemplos más claros es el del gen DUSP22, cuyo promo- tor está hipermetilado. Dicha hipermetilación conduce a una reducción de la expresión del ARN mensajero y, por tanto, a una reducción de los niveles de proteína DUSP22, la cual es fundamental para la fosforilación de la proteína tau. Si se reduce la actividad de DUSP22 se produce una hiperfosforilación de tau, una de las lesiones característi- cas en la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, se cree que una intervención estratégica dirigida a impedir el fallo de estos “moduladores”, o incluso dirigida amodular demanera adecuada la expresión de estos genes, puede ser un paso fundamental a la hora de evitar o retrasar el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas.