Entrevista a Joana Claverol, responsable de la Unidad de Investigación Clínica del Hospital Sant Joan de Déu

Desde que en enero de 2007 entró en vigor el cambio de regulación europeo que obliga a la empresa farmacéutica a desarrollar investigación clínica pediátrica para patentar un nuevo medicamento, los ensayos clínicos en este ámbito han experimentado un significativo incremento. El Hospital Sant Joan de Déu, en Barcelona, es pionero y especialista en la materia. En la actualidad, el 80% de los estudios que la Unidad tiene abiertos son ensayos para desarrollos promovidos por la industria farmacéutica. La coordinadora del equipo, Joana Claverol, nos explica las particularidades del ensayo clínico pediátrico, así como la importancia del crecimiento del número de ensayos en fases tempranas de la investigación. Y como telón de fondo, ese escollo irritantemente sistémico en el campo de la investigación: la falta de financiación.

Actualmente tenemos más de cien ensayos clínicos abiertos en el ámbito pediátrico; el 80% son ensayos comerciales, financiados por la industria, y en su mayoría están vinculados a un proceso regulatorio de una indicación pediátrica. Del 20% de ensayos no comerciales tenemos una parte donde el promotor es nuestra institución, en concreto en los campos de la endocrinología y la oncología, y un grupo de ensayos promovidos por universidades o grupos cooperativos.

Tenemos ensayos de fase 1 a fase 4, un 20% son fase I y más del 30% fase II; la mitad de la investigación que hacemos es en fases muy tempranas, y eso es muy positivo porque significa que disponemos de tratamientos innovadores que ofrecer a nuestros pacientes. El mayor hándicap de los ensayos de fase I es que son estudios de alta complejidad, que requieren la hospitalización de los pacientes, pero en nuestro caso contamos con los medios y la experiencia acumulada.

La mayoría de los estudios que realizamos, unos 30 ensayos, son en oncología y en hematología. Otro gran grupo es el relativo a enfermedades infecciosas, reumatología y neurología, y dentro de la neurología, enfermedades raras. Empezamos a tener ensayos clínicos de enfermedades de las que hace cinco años no se sabía absolutamente nada, aunque lamentablemente, muchas de ellas, a día de hoy continúan sin tener tratamiento.

El campo donde se realiza más investigación es el oncológico pero, a diferencia de la investigación en adultos, que sí promueve la industria, en el ámbito pediátrico existe investigación porque tenemos gran cantidad de estudios financiados por el Hospital y por grupos cooperativos. La realidad es que la oncología pediátrica es la gran olvidada de la industria.

Sí, tenemos profesionales muy entrenados, y especialmente entrenados en este tipo de proyectos de gran complejidad. Tenemos estudios con terapias avanzadas, con oncovirus, y el año próximo iniciamos uno de terapia génica: organismos modificados genéticamente. Tenemos estudios con fármacos biológicos y también con fármacos de síntesis, de química más convencional.

Los basados en terapia celular son bastante diferentes al resto de estudios; la terapia celular consiste, básicamente, en utilizar las propias células del organismo del paciente y modificarlas para que, después, estas células puedan, por ejemplo, atacar un cáncer, de manera que sea el propio sistema inmunitario el que, una vez modificado, adquiera esta capacidad. A continuación citaría los oncovirus; éstos son también organismos modificados genéticamente que se alteran para que, una vez introducido el virus modificado en el organismo, sea capaz de atacar unas determinadas dianas celulares. Después tenemos el grupo de fármacos genéticos, y también fármacos orales convencionales, que cada vez son los menos…

Vamos hacia un tipo de medicina muy personalizada, porque cada vez atacamos dianas mucho más concretas, donde, en efecto, el propio paciente es capaz de generar el medicamento que después servirá para atacar la enfermedad.

Fíjese en el dato: la mitad de los medicamentos que se utilizan en niños no están aprobados para niños. Todos los ensayos clínicos que se han hecho tradicionalmente tienen un elemento de exclusión: “menores de 18 años”. Y en el caso de los pacientes neonatos el uso que hacemos de los medicamentos es del 90% fuera de indicación; si los adultos queremos tener la dosis más segura y eficaz, en niños con más motivo. Deberíamos preguntaros si estamos tratando al paciente como debiéramos.

Hasta el cambio de legislación se tendía a considerar a la población infantil un sector vulnerable y se les excluía de los ensayos clínicos. Lo que ocurrió en 2007 es que se pasó a considerar que para poder proteger a los niños, la mejor manera era tener medicamentos estudiados para ellos. Este enfoque generó un cambio de regulación a nivel europeo, que entró en vigencia en enero de 2007, que obliga a la empresa farmacéutica a desarrollar investigación clínica pediátrica.

Ciertamente, se está haciendo un esfuerzo en investigación, pero la parte pediátrica sigue por debajo de la media europea. En España el 13% de los ensayos incluyen población pediátrica, mientras que la media europea es del 18%. La inversión de las farmacéuticas en el ámbito pediátrico se realiza porque están obligadas a ello. A una compañía que esté investigando un medicamento para una enfermedad en adultos que también exista en niños, no le autorizan la comercialización del medicamento para adultos si no desarrolla investigación pediátrica.

Sí, tenemos muy buena relación con la industria porque facilitamos algo que debe hacer por obligación y en ocasiones es difícil para las compañías encontrar dónde realizarlo. Nuestros médicos son expertos, y pueden validar los ensayos de la industria; podemos mejorar el diseño de estos estudios.

Necesitamos muchas cosas…; lo primero que necesitamos es que no se hagan ensayos clínicos pediátricos copiando un ensayo clínico de adulto, que es lo que se ha venido haciendo hasta hace aproximadamente tres años. Un niño no es un adulto pequeño. Por tanto, copiar un protocolo de adultos y aplicarlo en niños es un error. Los niños responden de manera diferente a los tratamientos y tienen que tomarlos en formulaciones y dosis especialmente diseñadas para ellos. Además, están en pleno crecimiento y hay que velar para que el tratamiento no incida, o incida lo menos posible, en este proceso.

Por otra parte, el nivel de procedimientos de intervención que se realiza es altísimo, y debe tenerse en cuenta que son niños. Un electrocardiograma no es una prueba invasiva pero, a los 3 años, ¿es necesario? En un estudio de fase I sí lo sería pero en uno de fase III, no lo es. Lo mismo con las radiografías, o con el volumen de sangre que se les extrae, sacamos mucha sangre a los niños, ¿hace falta tanta analítica?, además, con 2 ml sería suficiente, extraer 15 ml no está justificado, y en este sentido, lo que pedimos a la industria es que no nos envíe los kits de adultos... Cabe una reflexión sobre estos puntos. Existe un comité ético que vela por estos asuntos, y hay una norma de buenas prácticas clínicas. Se supone que la industria también tendría que seguir estas normativas éticas.

Y otra cosa que pedimos a la industria es poder tener una guía para niños que explique en qué consiste el ensayo. Muchas empresas ya lo hacen.

Sí, legalmente, en nuestro país, el niño a partir de los 12 años debe firmar un documento para dar su consentimiento al ensayo; debe entender qué se le está ofreciendo, que entra en un ensayo clínico, que es un tratamiento experimental, que hay un riesgo y unos beneficios y que él toma la decisión de entrar en este ensayo. Se le entrega al niño un documento de 17 páginas totalmente incomprensible para él, que debe leer y firmar. El proceso de consentimiento informado debe ser informativo y debe estar adaptado a un niño.

Trabajamos con un grupo de niños que son pacientes del Hospital, es nuestro Comité Asesor Científico. Realizamos un taller con ellos donde evaluaron los asentimientos informados de estudios de la industria, y con el resultado hemos editado una guía, que ha sido validada por la asociación de pacientes Eupati y recomendada a promotores de ensayos clínicos pediátricos por la Agencia Española del Medicamento. La idea es que, poco a poco, toda esta información se vaya adaptando al ámbito pediátrico.

Bueno, el tema del placebo les resulta francamente complicado de entender… También se plantean cuestiones como “¿por qué me ha tocado a mí?”, “¿qué pasa si me canso y quiero salir?”. Y luego está el asunto de las cobayas…, les has de hacer ver que no puedes arriesgar, primero, a las personas y les explicas que un comité de ética vela por el respeto a un ser vivo que es de gran ayuda en el proceso de investigación.

Sí, nosotros tampoco sabemos quién está recibiendo tratamiento activo. En enfermedades en las que no hay un tratamiento estándar, no hay un comparador, este grupo de control nos permite observar la historia natural de la enfermedad. Pero ante este hecho, que constituye un tema ético muy relevante, cuando hay una enfermedad para la que no hay tratamiento, si ofreces a las familias un ensayo clínico saben que tienen un 50% de posibilidades de recibirlo, la otra opción es quedarse como están.

Además, normalmente, después de este período placebo también hay una fase en la que todos reciben tratamiento activo.

Muchas de estas enfermedades no tienen tratamiento, pero tenemos la suerte de poder mantener a estos niños en una fase de extensión, administrando el tratamiento hasta que se puede comercializar el fármaco. No sería ético que a una familia que le das un medicamento que le va potencialmente bien, cuando se acabe el estudio se lo retires y tenga que esperar dos años hasta que se apruebe y se comercialice. Podemos garantizar una continuidad de tratamiento. Aunque nuestro mayor problema sigue siendo la falta de financiación. Se debería concienciar a la población de la importancia de la investigación clínica para que demande a los legisladores mayor dotación presupuestaria.

A falta de otros recursos y a la vista de los pocos fondos destinados por parte de las Administraciones, las familias se organizan para buscar el dinero... Saben que para los suyos llegan tarde, pero no quieren que les pase lo mismo a otras familias. Esta fuerza es imparable.

Fases de un ensayo clínico

Fases 1 y 2: Los investigadores comprueban que el tratamiento tiene algún beneficio, que es seguro, y determinan la mejor dosis así como sus efectos secundarios.

Fase 3: En esta fase se comprueba que el nuevo tratamiento o el nuevo uso del tratamiento funciona mejor que la terapia regular.

Fase 0: Ayudan a los investigadores a decidir si se debe probar una sustancia nueva en un estudio en fase 1.

Fase 4: Se fijan en la seguridad y efectividad a largo plazo. Se llevan a cabo después de que un tratamiento nuevo ha sido aprobado y ya se encuentra en el mercado.

En clave de opinión

Y con lo que sabemos ¿qué hacemos?

Hoy, los principales avances biomédicos están focalizados en la medicina personalizada, el sistema inmunitario y la detección precoz. En ello están investigadores de referencia; el trio Baselga-Esteller-Massagué sin ir más lejos, libran una batalla sin cuartel contra el cáncer. ¿Erradicarlo? No, porque a más vida, más cáncer. El envejecimiento y esta rebelión en el crecimiento y la división celular van, sin duda, de la mano. Por un lado, el alargamiento de la vida parece no ser ya ningún secreto para los investigadores, que duplican -¡o dividen¡- a voluntad, la duración de la existencia de sus cobayas. La edición genética permite casi todo..., especialmente desde el descubrimiento del CRISPR-CAS9, un método sencillo y preciso de manipulación genética ampliamente extendido. Por otra parte, en los últimos años se han producido avances espectaculares en el conocimiento de los fenómenos epigenéticos, que ya han dado lugar al desarrollo de fármacos -existen entidades químicas aprobadas para su uso terapéutico en oncología-. De hecho, todas las enfermedades asociadas al envejecimiento tienen un componente epigenético, por tanto, y he aquí su relevancia, cambiante en función de factores ambientales. Además, estos cambios en el fenotipo, que inciden sobre la función del gen, son heredables sin implicar ninguna mutación en el ADN. Así, actualmente se sabe que el ADN no es el único material hereditario; estas marcas químicas acumuladas por los hábitos y experiencias (desde la exposición a tóxicos ambientales o la alimentación, hasta las caricias recibidas) se adhieren a la estructura genética incidiendo en su expresión. Este dinamismo del epigenoma permite utilizar fármacos con los que reprogramar la célula para que vuelva a la “versión de fábrica” y recupere su correcta actividad.

La comunidad científica tiene en sus manos cantidades ingentes de datos e información, y ahora queda discriminarla y entenderla, con la asistencia de tecnologías informáticas basadas en algoritmos matemáticos; el big data y los superordenadores cobran protagonismo en los laboratorios. Las nuevas tecnologías moleculares traen una medicina de precisión a través del diagnóstico o la identificación de marcadores moleculares; en cuanto a los tratamientos, la variabilidad interpersonal complica la estandarización. El reto, invertir en la industria del conocimiento y en su explotación económica, y no perder de vista que la colaboración entre el investigador básico y el clínico es lo que hace progresar la investigación.

¿Zonas grises?, por supuesto, los cabos sueltos, esto es, factores dependientes del azar y, en humanos, el azar como efecto secundario es inadmisible. Hay más: la línea entre la finalidad terapéutica y la búsqueda de la mejora como especie; generaciones más resistentes a enfermedades, más longevas, más inteligentes, más… ¿hasta dónde? Se habla de una expectativa de vida de hasta 200 años, pero, ¿en qué condiciones?, ¿lo soportará el planeta?, ¿y los sistemas económicos?, y ¿si podemos elegir cuánto vivir, debemos poder elegir cuándo morir?... La sociedad, a través de sus legisladores, tendrá que tomar algunas decisiones en los próximos años sobre hacia dónde orientar la investigación. El mundo de la ciencia espera instrucciones. El debate está servido, así que, ¡larga vida al “sapiens”! Pero no a toda costa.